二十世紀初感染傳染病是足以致命的慘劇,當年不論在美洲或亞洲,高居死亡排行者多為肺癌、肺結合,隨著公共設施修繕與抗生素發明傳染病受到控制,但千禧年後,致死率排行洗牌,癌症成為致命病因首位,國際抗癌聯盟(UICC)更指出,未來二十年,每年將有一千兩百萬人死於癌症。

癌症注定成為本世紀醫學界的一大難題,但也因為標靶藥物的出現,癌症可能由絕症被轉化為可控制的慢性病。

偷懶用舊溶劑 他意外找出抗癌關鍵

第三屆唐獎生技醫藥獎得獎人東尼‧杭特(Tony Hunter)為酪胺酸激脢抑制劑研究鼻祖。激脢是一種可將磷酸基轉到特定胺基酸上的酵素,在傳統認知中,只有絲胺酸、蘇胺酸兩種胺基酸可被磷酸化,直到杭特發現酪胺酸可被磷酸化,透過調節激脢活性,便能阻止癌細胞增生。

杭特表示,當年已有學者發現酪胺酸激脢會導致癌細胞增生,團隊為了研究癌症從何而起,並將造成腫瘤增生的多瘤病毒加以分離、培養,發現其中確實存在激脢,「激脢突變會產癌細胞,而多瘤病毒的中間T確實具備激脢活性。」

杭特於1979年發表論文,卻遭評審單位質疑「是培養液遭到汙染的錯誤結果」。杭特不死心,他於同年六月進行實驗,持續找出哪些胺基酸可以被磷酸化,進而在X光實驗中發現實驗組上出現異常黑點,其結果可能為蘇胺酸或酪胺酸。

杭特猜測黑點是酪胺酸,但必需找出證據。為此,他放了自己一個長假靠泛舟尋找實驗靈感,之後回到實驗室,卻誤打誤撞找到結論,「我因為偷懶沒有調配新的實驗緩衝液,舊緩衝液內的酸鹼值較低,反而讓我看到幾枚酪胺酸磷酸化結果。」研究團隊使用V SRC當對照組,證實黑點確實為酪胺酸而非蘇胺酸。杭特為此笑說,「有時候偷個懶也是一種美德。」

▲第三屆唐獎生技醫療得主德魯克爾博士出席演講,分享開發藥物基利克的心路歷程。(圖/記者許維寧攝)
▲第三屆唐獎生技醫療得主德魯克爾博士出席演講,分享開發藥物基利克的心路歷程。(圖/記者許維寧攝)

標靶藥物基利克 白血病變慢性病

國內外研究團隊至今持續發現新的蛋白質激脢,數量已達535種,在完成人類基因定序後目前已有幾十種酪胺酸激脢,超過一半和疾病尤其與癌症相關。藥廠傾向開發抑制劑來抑制激脢突變,目前有32種酪胺酸激脢抑制劑(KTI),各種癌症標靶藥物因應而生。

唐獎生醫獎得主布萊恩‧德魯克爾(Brian Druker)根據KTI研究開發出藥物基利克,並應用於慢性骨髓性白血病(CML)。德魯克爾表示,針對CML目前已有四種抑制劑且獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)核准,患者能如常人般生活,白血病將同慢性病一般獲得控制。

當年根據「費城染色體」研究結果,德魯克爾發現BCR-ABL融合基因會活化致癌的酪胺酸激脢,「如果我們把它剔除也許就可以抑制CML。」但當年外界皆不看好德魯克爾的研究,在於研究預測激脢可能高達一千種,藥廠必須做出近一千種嘗試,研究經費龐大,更在於CML疾病市場規模有限,藥商一年可能只有百萬美金收入,和開發經費不成正比。

「但我身邊很多病患需要,我遊說製藥公司做臨床實驗,我們只需要一個成功病例就可以了、就能看到希望。」德魯克爾成功說服藥商開發出小分子抑制劑伊馬替尼-基利克(Gleevec),成為當今最廣泛使用的白血病標靶藥物,已讓病患五年內存活率提升至90%。

約翰・曼德森由其子傑夫・曼德森代表受獎。(圖/記者許維寧攝)
▲約翰・曼德森由其子傑夫・曼德森代表受獎。(圖/記者許維寧攝)

二十年製一藥 煉出大腸癌福音

根據酪胺酸激脢研究標靶藥物因應而生,唐獎生醫獎得主約翰‧曼德森(John Mendelsohn)則提出另一種策略,選擇用抗體阻擋肺癌表皮生長因子受體(EGFR)。他著手開發「單株抗體」阻斷細胞表面的酪胺酸激脢,C225抗體鎖定表面因子降低癌細胞活化,最終研發出抗EGFR藥劑昔妥席單抗-爾必得舒(Erbitux),目前已用於大腸癌和頭頸癌治療。

談起曼德森的研究成就,中央研究院院士洪明奇表示,當時學界普遍認為KTI可能有毒性、無法當做藥物使用,單株抗體也遭受同樣的質疑,曼德森甚至曾經告訴洪明奇他的研究案無法獲得補助,為了證明單株抗體效用,曼德森不停實驗提出各種機轉,實驗證明單株抗體是標準做法,能夠成功阻斷EGFR受體,「花了二十年,FDA才核准該藥物。」

洪明奇表示,單株抗體結合化療效果更能看到治療成效,單株抗體也對化療抗藥性腫瘤細胞有更好的效果,然而醫學界之所以能開發出標靶藥物、單株抗體,最終都必需歸功於杭特博士發現酪胺酸磷酸化。目前FDA核准的癌症藥物中,超過一半都是應用於酪胺酸激脢,「如果杭特沒做出這項發現,至今可能一大半的藥物都不存在,幾千萬的病患都將受到影響。」

杭特則謙虛表示,癌症標靶藥物在2000年後才逐漸問世,醫學要進步到研發出標靶藥物這條路非常漫長,在於研究耗時又孤單,突破終歸是一件不容易的事,但他仍鼓勵年輕人投入研究,期望未來能完全根治癌症。

德魯克爾提到,目前團隊正在針對急性白血病做實驗,過去一百年人類已經藉由疫苗防止諸多疾病,醫療仍然持續進展,也許一百年後癌症將不再成為問題。未來抗癌的關鍵仍在於事前預防和事後「對症下藥」,如今有了標靶藥物,德魯克爾認為,癌症於未來也能如同慢性疾病一樣獲得控制。